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2024-03-20

恒瑞医药引进新药shr8028治疗干眼病ⅲ期研究结果发表于jama眼科子刊

近日,恒瑞医药引进新药shr8028(环孢素滴眼液)治疗中国干眼病患者的ⅲ期研究结果在国际知名医学期刊《美国医学会杂志》(jama)眼科子刊《jama ophthalmology》(if=8.1)上发表[1]。该研究旨在比较无水环孢素和溶剂治疗干眼的疗效和安全性。结果显示,与溶剂相比,shr8028可有效改善评估眼部损伤的的全角膜荧光素染色(tcfs)指标,眼干(vas)评分也有所改善,且shr8028的安全性和耐受性良好,治疗满意度高。

shr8028ⅲ期临床试验最新研究结果发表于jama ophthalmology


研究背景


干眼(ded)是一种多因素引起的慢性眼表疾病,其特征是泪膜不稳定或眼表微环境失衡,造成眼部多种不适症状和(或)视功能障碍。眼表慢性炎症是ded的核心发病机制,抗炎治疗是ded治疗的重要方法之一。


环孢素作为一种高效的免疫抑制剂,被广泛用于中重度ded的抗炎治疗。由于环孢素分子量大且高度疏水,同时眼表有快速清除异物的特性,因此环孢素的眼部给药一直是个挑战。目前,国内外已有多种环孢素滴眼液被批准用于ded的治疗,这些药物多采用水包油乳剂或纳米胶束制剂的方式给药。然而,生物利用度低、耐受性差、眼部不适或视物模糊等问题时有报道,说明环孢素的眼部给药策略仍存在未满足的需求。


shr8028滴眼液为恒瑞医药从德国novaliq gmbh公司引进,是基于eyesol平台研发的0.1%无水环孢素滴眼液,采用溶剂为全氟丁基戊烷(f4h5)的新型eyesol(novaliq)眼部给药技术。由于溶剂具有亲脂性、可迅速在眼表扩散、折射率与水相似,可提高环孢素的生物利用度,同时减少了刺激性。目前国内有浓度为0.05%和1%的环孢素滴眼液产品,0.1%浓度的环孢素滴眼液为临床治疗和处方增加了选择。此前的2b/3期研究表明,与溶剂相比,0.1%的无水环孢素能显著减少ded患者的角膜和结膜染色,并改善眼部干燥程度[2]


研究方法

1研究设计

这是一项多中心、随机、双盲、溶剂对照的ⅲ期临床试验,为美国的cyclasol ⅲ期试验(essence-2)的桥接试验,于2021年3月4日至2022年7月22日在中国的12家医院进行。


2患者人群

研究招募的受试者为18岁或以上的成年人,至少有180天的双眼ded病史,正在使用非处方滴眼液、凝胶或者刺激泪液分泌的装置和/或人工泪液治疗干眼症相关症状。受试者的干眼症状评分vas≥50分。


每位受试者至少有一只眼需要满足以下所有标准:nei量表全角膜荧光素染色(tcfs)评分≥10分;oxford量表总结膜丽思胺绿染色评分(tlgcs)≥2分;非麻醉状态下,泪液分泌试验(schirmer i试验)在1-10mm之间(包括1mm和10mm)。


3研究终点主要终点:

①第29天的全角膜荧光素染色(tcfs,nei量表)评分较基线的变化;

②第29天的干眼症状评分(vas)较基线的变化。


次要终点:

①第15天的全角膜荧光素染色(tcfs,nei量表)评分较基线的变化;

②第29天的中央区角膜荧光素染色(ccfs,nei量表)评分较基线的变化;

③第29天的结膜丽丝胺绿染色(oxford量表)评分较基线的变化;

④第29天的全角膜荧光素染色评分(tcfs)的应答率(应答定义为全角膜染色评分(nei量表)降低≥3分);

⑤第29天的中央区角膜荧光素染色评分(ccfs)的应答率(应答定义为中央区角膜染色评分(nei量表)降低≥1分);

⑥第29天的视物模糊vas评分较基线的变化。


安全性评估包括全身和眼部不良事件。眼部安全性指标:视力、眼压、裂隙灯检查和散瞳眼底镜检查。


耐受性评估:第1天的滴眼液舒适度量表和问卷;第29天的滴眼液可接受度问卷。


研究结果

1 基线特征

2021年3月18日至2022年1月26日,共筛选出251名受试者,入组206人。无水环孢素组和溶剂组各103人。共204人(99.0%)完成了为期29天的治疗,2人(1.0%)撤回知情同意。


图1. 受试者在研究治疗和长期随访期间的情况


所有受试者的平均tcfs评分为12.2±1.8分,平均vas评分为73.0±12.8分。两组的基线特征非常均衡,见下表。


表1. 患者人口统计学和基线临床特征


2 疗效评估

与基线相比,第29天时环孢素组的tcfs评分改善幅度优于溶剂组(p<0.001)。两组的vas评分均有所改善,与基线相比分别降低了19.2分和15.4分;然而并无显著差异(p=0.17),这与shr8028的溶剂f4h5本身可减轻ded的症状和体征有关。

图2. 中国人群的主要和关键次要终点


治疗第15天时,已经可以观察到环孢素组的tcfs评分比溶剂组有更显著的改善。


图3. 在29天的治疗期内,tcfs评分和vas评分较基线的变化


3 安全性和耐受性评估

环孢素组和溶剂组的治疗依从性分别为98.2±9.7和97.5±7.6。两组患者在治疗期间出现的不良事件(teae)的分布和严重程度差异不大。没有受试者因teae而推迟或中止治疗。无严重teaes的报告。


两组患者的舒适度和治疗满意度都很高,且环孢素组患者比溶剂组患者更愿意继续治疗。


图4. 治疗期间(29天)的teae概要


4非盲、单臂的长期随访

在为期29天的治疗结束后,环孢素组的38名受试者和溶剂组的39名受试者自愿继续接受环孢素治疗(图1)。因此,长期随访数据并非随机对照。在之后12周的随访期间,所有77名受试者的tcfs和vas评分持续下降。从第29天起,环孢素组和溶剂-环孢素组(以下简称溶剂-环孢素组)的cfs评分平均变化分别为-1.3±3.0和-3.2±3.5,vas评分的平均变化分别为-11.9±20.4和-15.4±22.1。在12周的随访期间,没有受试者因teaes而中止研究治疗或出现严重的teaes。


研究总结


在这项随机临床试验中,与溶剂相比,0.1%的无水环孢素可有效降低中国ded患者的tcfs评分。在第29天对中央区cfs、总结膜丽思胺绿染色(鼻侧和颞侧总和)和视物模糊的评估中,环孢素也优于溶剂。0.1%无水环孢素的安全性和耐受性良好,治疗满意度高。


作为一种免疫抑制剂,环孢素滴眼液还可应用于治疗其它的眼部免疫性疾病,如春季角结膜炎、慢性移植物抗宿主病、干燥综合征和免疫性角膜疾病等。0.1%无水环孢素滴眼液对这些疾病的治疗效果也值得继续探索。


作为植根中国的创新型国际化制药企业,恒瑞医药在深耕传统优势的肿瘤领域同时,积极开辟新赛道,塑造发展新动能、新优势。目前在慢病领域,公司共有58款创新产品在研,涵盖代谢性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、神经系统疾病、心血管疾病、感染疾病、血液疾病、疼痛管理、眼科等多个领域。其中在眼科领域,公司引进干眼病新药shr8058滴眼液和shr8028滴眼液上市申请均获得受理,公司防控儿童近视进展的hr19034滴眼液也正在开展iii期临床试验。


未来,恒瑞医药将继续坚持“以患者为中心”的理念,重创新,强研发,力争研制出更多更好的新药,努力守护患者健康生活和生命质量。


参考文献:

[1] peng r, jie y, long q, et al. water-free cyclosporine ophthalmic solution vs vehicle for dry eye disease: a randomized clinical trial. jama ophthalmol. published online march 07, 2024.

[2] sheppard jd, wirta dl, mclaurin e, et al. a water-free 0.1% cyclosporine a solution for treatment of dry eye disease: results of the randomized phase 2b/3 essence study. cornea. 2021 oct 1;40(10):1290-1297.


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